Лейкостим

Лекарственная форма

Раствор парентеральный, 1 шприц в упаковке.

Состав

В 1 мл раствора Лейкостим содержится:

Филграстима (рекомбинантного гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человека) – 300 мкг (эквивалентно 300 млн МЕ);

Прочие компоненты: декстран 60000, маннитол, кислота уксусная ледяная, ацетат натрия тригидрат, полисорбат 80, очищенная вода для инъекций. 

Фармакологическое действие

Лейкостим – биологически активный белок, который регулирует пролиферацию и дифференцировку клеток. Лейкостим содержит филграстим (рекомбинантный колониестимулирующий гранулоцитарный фактор человека).

Филграстим продуцируется штаммами Escherichia coli, в которые путем генной инженерии добавлен ген колониестимулирующего гранулоцитарного фактора человека. Препарат идентичен эндогенному колониестимулирующему гранулоцитарному фактору человека биологической активностью, однако отличается от эндогенного отсутствием гликозилирования и дополнительным N-концевым остатком аминокислотного метионина.

Препарат увеличивает скорость пролиферации гранулоцитарных клеток-предшественников нейтрофильного ростка костного мозга, дифференцировку клеток в сторону зрелых нейтрофилов, а также стимулирует их выход в системный кровоток. Лейкостим дозозависимо повышает уровень нейтрофилов периферической крови. Фагоцитарная и хемотаксическая активность нейтрофилов, которые продуцируются в ответ на введение препарата, находится в пределах нормы.

Использование раствора Лейкостим позволяет нормализовать уровень нейтрофилов периферической крови у пациентов с нейтропенией, ассоциированной с химиотерапией, а также хронической нейтропенией. Использование препарата позволяет уменьшить частоту, продолжительность и тяжесть нейтропении при проведении химиотерапии, что приводит к снижению риска инфекционных осложнений, а также уменьшению периодов госпитализации и соблюдению необходимых интервалов между этапами химиотерапии.

Лейкостим вызывает мобилизацию клеток-предшественников гемопоэза вне зависимости от исходного уровня нейтрофилов, что позволяет собирать клетки путем цитофереза и вводить пациенту после химиотерапии высокими дозами цитостатиков.

У пациентов взрослого и раннего возраста, получающих химиотерапию, профиль эффективности и безопасности препарата Лейкостим аналогичен.

Лейкостим одинаково эффективно повышает уровень нейтрофилов и снижает частоту инфекционных осложнений как у пациентов детского возраста, так и у взрослых с тяжелой формой хронической нейтропении.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией препарат Лейкостим позволяет поддерживать необходимый (в пределах нормы) уровень нейтрофилов и своевременно проводить антиретровирусную терапию согласно рекомендованным схемам. Не отмечается признаков повышения репликации ВИЧ на фоне использования филграстима.

Фармакокинетика

Фармакокинетика филграстима линейная. Время полувыведения при внутривенном и подкожном применении достигает 3–4 часов. После введения подкожно уровень филграстима в сыворотке превышает 10 нг/мл на протяжении 8–16 часов.

Влияние филграстима на уровень нейтрофилов дозозависимо.

Метаболизируется филграстим до пептидов (практически полностью, в неизменном виде выводится не боле 1%).

Филграстим не кумулирует в организме (при использовании до 28 дней). 

Показания к применению

Препарат Лейкостим применяют строго по назначению врача.

Лейкостим может назначаться для:

• снижения продолжительности нейтропении второй-четвертой степени, а также уменьшения частоты фебрильной нейтропении у пациентов с немиелопролиферативными новообразованиями после проведения химиотерапии цитостатиками;
• мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников в системный кровоток для последующей сепарации и трансплантации после проведения миелосупрессивной химиотерапии;
• уменьшения продолжительности нейтропении и предупреждения осложнений, которые с ней связаны, у пациентов, которые получают миелоаблативную химиотерапию с дальнейшей трансплантацией костного мозга;
• терапии пациентов с тяжелой формой хронической нейтропении (для повышения уровня нейтрофилов в периферической крови и уменьшения продолжительности и частоты развития инфекционных осложнений);
• терапии пациентов со стойкой нейтропенией и ВИЧ-инфекцией;
• мобилизации гемопоэтических клеток-предшественников в системный кровоток у здоровых добровольцев-доноров для последующей сепарации и аллогенной трансплантации.

Способ применения и дозы

Лейкостим применяют для парентерального (внутривенного и подкожного) введения. Необходимо уделять особое внимание дифференциации тяжелых хронических форм нейтропении от прочих гематологических патологий (в том числе апластической анемии, миелолейкоза и миелодисплазии).

Способ введения и дозирование препарата Лейкостим определяет специалист, учитывая характер патологии и цель применения препарата.

Следует учитывать, что пациентам, получающим цитостатические препараты, препарат Лейкостим назначают с интервалом не менее 24 часов относительно введения цитостатиков.

Разведение препарата Лейкостим

Предпочтение обычно отдают подкожному введению неразбавленного раствора.

При необходимости внутривенного введения препарат Лейкостим из шприца вводится в контейнер с 5% раствором декстрозы, после чего готовая инфузия вводится на протяжении 30 минут.

Запрещено применять 0,9% раствор хлорида натрия для разведения препарата Лейкостим (препараты несовместимы). Для растворения можно применять 5% раствор декстрозы, при этом, если концентрация филграстима в готовом растворе менее 15 мкг/мл, в раствор следует добавлять сывороточный альбумин человека (для получения конечной концентрации альбумина 2 мл/мл). В частности, при конечном объеме инфузии 20 мл суммарную дозу филграстима менее 300 мкг вводят с добавлением 0,2 мл 20% раствора альбумина человека. Запрещено разводить филграстим до конечной концентрации ниже 2 мкг/мл. 

Дозирование препарата Лейкостим

Пациентам с нейтропенией после проведения курса химиотерапии цитостатическими препаратами назначают введение препарата Лейкостим 1 раз в сутки парентерально в дозе 5,0 мкг/кг массы пациента. У пациентов, которые получают химиотерапию цитостатиками, переходящее повышение уровня нейтрофилов обычно наблюдается на 1–2 день введения препарата Лейкостим. Для своевременной оценки клинической эффективности терапии рекомендовано ежедневно проводить подсчет уровня нейтрофилов в периферической крови. Терапию продолжают до момента повышения уровня нейтрофилов выше ожидаемого минимума и достижения нормальных показателей уровня нейтрофилов. После того, как абсолютное число нейтрофилов превысит 2,0*109/л применение Лейкостима можно прекращать.

В зависимости от тяжести состояния пациента терапия может длиться до 12 дней.

После проведения миелоаблативной химиотерапии и последующей пересадки костного мозга назначают введение препарата Лейкостим 1 раз в сутки парентерально в дозе 10 мкг/кг массы пациента. Первую дозу вводят не раньше, чем спустя 24 часа от введения цитостатиков, в случае трансплантации костного мозга – не позже, чем спустя 24 часа от инфузии костного мозга. После прохождения наибольшего снижения уровня нейтрофилов, суточную дозу следует скорректировать с учетом динамики числа нейтрофилов. В случае если уровень нейтрофилов периферической крови выше 1,0*109/л на протяжении 3 дней подряд, дозу можно снизить до 5,0 мкг/кг массы пациента. Если после снижения дозы в течение 3 дней удерживается уровень нейтрофилов выше 1,0*109/л, использование Лейкостима отменяют. Если после снижения дозы отмечается снижение уровня нейтрофилов ниже 1,0*109/л, необходимо вернуться к введению препарата в дозе 10 мкг/кг массы пациента.

С целью мобилизации кроветворных стволовых клеток препарат Лейкостим назначают подкожно в дозе 5,0 мкг/кг массы пациента (после миелосупрессивной терапии) или 10,0 мкг/кг массы пациента (если химиотерапия не проводилась). Данные дозы вводят на протяжении 5–7 дней ежедневно (количество введений рассчитывают исходя из динамики уровня лейкоцитов и результативности сепарации).

Необходимо оценивать уровень нейтрофилов и лейкоцитов в периферической крови за день до первой сепарации (обычно 4 день введения препарата Лейкостим) и в последующие дни терапии. Цитаферез проводят при условии повышения уровня лейкоцитов до 5*109/л (обычно начиная с 5 дня введения препарата Лейкостим).

После каждого проведения сепарации необходимо посчитывать количество CD34+ клеток и ядросодержащих клеток в образце, предназначенном для криоконсервации. После получения необходимого для трансплантации количества криоконсервированных CD34+ клеток (не меньше 2*106/кг веса пациента) завершают терапию препаратом Лейкостим.

Не изучалась безопасность использования Лейкостима у доноров (здоровых) до 16 и старше 60 лет.

При тяжелой хронической форме нейтропении назначают подкожное введение препарата Лейкостим в дозе 5,0 мкг/кг массы пациента (при периодической или идиопатической нейтропении) или 12,0 мкг/кг веса пациента (при врожденной нейтропении) ежедневно, до стабильного достижения уровня нейтрофилов более 1,5*109/л. После достижения необходимых показателей специалист рассчитывает поддерживающую дозу препарата Лейкостим для сохранения нужного уровня нейтрофилов. Поддерживающая терапия может требовать продолжительного ежедневного введения раствора Лейкостим, при этом спустя 2 недели от перехода на поддерживающую дозу, её можно корректировать, учитывая клиническую эффективность препарата. Далее коррекции дозы проводятся с интервалом 1–2 недели, следует использовать минимальную эффективную дозу для поддержания уровня нейтрофилов в рамках 1,5–10*109/л.

При нейтропении, связанной с ВИЧ-инфекцией, назначают подкожное введение препарата Лейкостим в дозе 1–4 мкг/кг массы пациента в день. Препарат вводят при постоянном контроле уровня нейтрофилов до его нормализации (более 2*109/л). В большинстве случаев нормализация уровня нейтрофилов регистрируется после 2 дней введения раствора Лейкостим. Если доза 1–4 мкг/кг массы пациента не приводит к ожидаемому терапевтическому эффекту, её увеличивают до 5,0 мкг/кг веса пациента. После достижения необходимого уровня нейтрофилов дозу раствора Лейкостим снижают до поддерживающей – 1–4 мкг/кг веса пациента 2–3 раза в неделю. Далее дозу корректируют таким образом, чтобы поддерживать уровень нейтрофилов выше 2*109/л, но при этом использовать минимальное количество препарата. 

Особые случаи дозирования препарата Лейкостим

Детям с тяжелой хронической формой нейтропении не требуется коррекция дозы препарата Лейкостим (профиль безопасности у данных пациентов аналогичен таковому у взрослых с нейтропенией и онкологическими заболеваниями).

Пациентам с тяжелой формой нарушений функции печени и почек не требуется коррекция доз препарата Лейкостим. 

Во время терапии важно учитывать, что препарат Лейкостим не предупреждает развитие анемии и тромбоцитопении, которые также могут являться следствием использования высоких доз химиотерапии. На фоне терапии препаратом Лейкостим помимо уровня лейкоцитов и нейтрофилов рекомендуется контролировать уровень гемоглобина, эритроцитов и тромбоцитов.

Побочные действия

Во время терапии препаратом Лейкостим у пациентов возможно появление болезненности в месте инъекции, а также развитие миалгии и боли в костях. У большинства пациентов боли в мышцах и костях не требовали терапии или легко купировались нестероидными противовоспалительными средствами.

У некоторых пациентов на фоне терапии раствором Лейкостим возможно появление реакций аллергического типа, в том числе реакций гиперчувствительности замедленного типа, локализованных в месте инъекции (в том числе отек и эритема). При развитии реакций аллергического характера терапию препаратом Лейкостим отменяют.

Кроме того, при терапии препаратом Лейкостим возможно появление головной боли, диареи, утомляемости, расстройств мочеиспускания, гепатомегалии и снижения артериального давления. Артериальная гипотензия на фоне лечения препаратом Лейкостим не требует специфической терапии.

В некоторых случаях возможно появление дозозависимого увеличения уровня лактатдегидрогеназы, сывороточной мочевой кислоты, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы, а также уменьшения уровня тромбоцитов периферической крови.

В редких случаях при терапии препаратом Лейкостим регистрировалось увеличение селезенки (у пациентов с не увеличенной селезенкой до начала терапии) и разрыв селезенки. Также возможно появление кожной сыпи, тромбоза сосудов, васкулита, респираторного дистресс-синдрома (с инфильтратом в легких). Подобные побочные эффекты чаще отмечались у пациентов, получавших химиотерапию с применением блеомицина, прямой связи с применением филграстима не установлено.

У некоторых пациентов после использования филграстима регистрировалось развитие гематурии и протеинурии.

Есть данные о единичных случаях развития обострений ревматоидного артрита при применении филграстима. При продолжительной терапии филграстимом есть вероятность появления анемии и тромбоцитопении.

На фоне применения филграстима возможно появление гиперлейкоцитоза (с показателем уровня лейкоцитов более 100*109/л), при этом не были описаны нежелательные явления, связанные с гиперлейкоцитозом. Учитывая потенциальные риски, ассоциированные с гиперлейкоцитозом, следует контролировать уровни лейкоцитов во время лечения и при увеличении уровней более 50*109/л отменять филграстим (если филграстим используют для мобилизации кроветворных стволовых клеток, отмена препарата требуется при уровне лейкоцитов более 70*109/л).

У некоторых пациентов с тяжелой формой врожденной нейтропении, которые получали филграстим, регистрировалось развитие лейкоза и МДС. Следует учитывать, что лейкоз и МДС – стандартные осложнения данного заболевания и прямой связи между применением филграстима и появлением осложнений нет.

Противопоказания

Лейкостим противопоказан при непереносимости филграстима и прочих компонентов раствора.

Лейкостим не назначают пациентам с тяжелой формой врожденной нейтропении (синдромом Костманна), сопровождающейся цитогенетическими патологиями.

Запрещено применение препарата Лейкостим у новорожденных (в течение 28 дней после рождения).

При остром миелолейкозе и миелодиспластическом синдроме препарат Лейкостим следует применять с осторожностью. Не установлена безопасность применения филграстима у пациентов с такими состояниями. Обычно филграстим при таких патологиях и предопухолевых нарушениях миелоидного ростка кроветворения не используют (учитывая, что клетки некоторых опухолей могут нести рецептор к Г-КСФ). Пациентам с миелолейкозом следует проводить четкую дифференциацию между бластным кризом хронической формы миелолейкоза и острой формой миелолейкоза.

Беременность и кормление грудью

Безопасность использования филграстима у беременных не определялась. Использование препарата Лейкостим у беременных не рекомендуется.

Во время лактации Лейкостим можно применять только при условии отмены грудного вскармливания.

Лекарственное взаимодействие

Необходимо соблюдать интервал не менее 24 часов между применениями препарата Лейкостим и миелосупрессивных препаратов (учитывая высокую чувствительность миелоидных клеток (при активной пролиферации) к цитостатическим противоопухолевым препаратам). Не установлена безопасность применения филграстима в одни сутки с цитостатическими препаратами.

При сочетанном применении филграстима с 5-фторурацилом повышается риск развития тяжелой нейтропении.

Филграстим несовместим с физиологическим раствором хлорида натрия.

При использовании препарата Лейкостим с целью мобилизации кроветворных стволовых клеток после проведения химиотерапии необходимо учитывать, что продолжительное использование кармустина, мелфалана и карбоплатина снижает эффективность мобилизации при применении филграстима.

Передозировка

Данных о передозировке раствора Лейкостим нет. В случае передозировки важно контролировать состояние пациента и при необходимости своевременно применять симптоматическую терапию.

Условия хранения

Лейкостим следует хранить и транспортировать при температурном режиме 2-8 градусов Цельсия.

Раствор следует хранить вне доступа детей.

Срок годности

2 года.

Запрещено использовать препарат, у которого в процессе хранения была повреждена упаковка.

Категория отпуска

По рецепту.